La Hemofilia :Líneas Generales de Tratamiento

Líneas generales de tratamiento

Antonio Liras

Departamento de Fisiología. Facultad de Biología. Universidad Complutense de Madrid

La idea fundamental en el tratamiento de la Hemofilia es reemplazar o suplementar con el factor de la coagulación normal para paliar su deficiencia en el paciente, con el fin de prevenir o solventar un episodio de sangrado agudo. La forma de administrar los factores exógenos es por vía intravenosa y siempre con las medidas de limpieza y desinfección adecuadas.

En la actualidad existe una gran variedad de factores VIII (FVIII) y IX (FIX) plasmáticos clásicos y factores recombinantes VIII (rFVIII) y IX (rFIX). Los concentrados de factores de la coagulación se clasifican según distintos criterios: i) Por la fuente o material inicial para su preparación que pueden ser mezclas de plasma o, por ingeniería genética, a partir de células de mamífero; ii) Por su grado de pureza en base a las proteínas contaminantes; iii) Por la inactivación de patógenos virales por distintos métodos; iv) Por su mayor estabilidad durante el proceso de preparación y, v) Por la presencia o ausencia de proteínas animales o humanas exógenas en el medio de cultivo como nutrientes de las células que producen el factor o bien como estabilizantes del producto final.

Así, se puede hablar de factores plasmáticos, que se derivan de plasma humano de miles de donantes de sangre tras el proceso que se denomina fraccionamiento del plasma, y de factores recombinantes, que se derivan de células de mamífero por técnicas de ingeniería genética, a partir de un solo tipo de célula en el laboratorio. Dentro de estos últimos hablamos de factores de primera generación cuando contienen albúmina humana o animal tanto en el medio de cultivo celular como en el producto final; de segunda generación cuando sólo utilizan albúmina en los medios de cultivo, y de tercera generación cuando no presentan proteínas ni humanas ni animales en los medios de cultivo ni en el producto final como estabilizantes. No se observan diferencias en la producción de inhibidores con un tipo u otro de factor.La elección del producto terapéutico de reemplazamiento de entre todos los disponibles en España se determina, fundamentalmente, en base al criterio de la seguridad respecto a la transmisión de patógenos, ya sean virales o de otra naturaleza, y respecto al desarrollo de inhibidores. Por supuesto, en la elección del producto se barajan otros criterios quizás más secundarios como las condiciones clínicas analíticas del paciente, la disponibilidad del producto, la comodidad de preparación y administración, el coste e incluso el interés particular del médico que prescribe por una determinada marca o tipo de factor.

Lo que sí está claro y admitido de forma general, es que el uso de los concentrados plasmáticos disminuye en los países desarrollados mientras que se incrementa el de los factores recombinantes. Por supuesto, pero eso ha sucedido siempre por desgracia en el tratamiento de la Hemofilia, los países en vías de desarrollo van a depender todavía mucho tiempo de los derivados del plasma aún a costa de los riesgos que eso conlleve.

Criterios de clasificación de los concentrados de factores antihemofílicos

■Derivados de plasma humano

■Derivados de células de mamífero por técnicas de ingeniería genética

■Grado de pureza (cantidad de proteínas contaminantes)

■Inactivación de patógenos virales

■Estabilidad durante el proceso de preparación

■Presencia o ausencia de proteínas animales o humanas en el medio de cultivo

■Presencia o ausencia de proteínas animales o humanas como estabilizantes

Por otra parte, y para una mayor tranquilidad de los pacientes con Hemofilia, a partir del año 2006 los productos para el tratamiento de la Hemofilia se consideran como medicamentos esenciales en virtud del principio fundador de la Organización Mundial de la Salud que establece que el acceso a medicamentos preservadores de la vida es un derecho humano fundamental, y así lo es para los factores antihemofílicos.

El tratamiento de la Hemofilia independientemente del tipo de factor utilizado se puede abordar de dos formas. Uno es el tratamiento a demanda, es decir, aquel en el que se administra factor cuando se produce un determinado episodio hemorrágico hasta que se resuelve con las dosis adecuadas. El otro tipo de tratamiento es el de profilaxis en el que se administra el factor dos o tres veces a la semana de forma preventiva aunque no exista un episodio hemorrágico.

Esta claramente admitido a nivel internacional que hoy día todos los productos disponibles presentan la misma eficacia coagulante tanto para los tratamientos a demanda como para los profilácticos. También, todos pueden provocar la aparición de inhibidores, variando mínimamente esa posibilidad de unos preparados a otros, en función del distinto método de preparación, las distintas modificaciones en la molécula o incluso por los distintos métodos de inactivación viral.

También se admite que todos los preparados actuales son muy seguros para los virus que se conocen y se inactivan. Por el contrario, no se puede decir lo mismo de aquellos virus que no se pueden detectar ni de aquellos que no se inactivan por no presentar cubierta lipídica como los parvovirus B19 y el virus de la hepatitis A (VHA), u otros patógenos como los priones (causantes del mortal mal de las vacas locas) u otros que, hoy por hoy, no se pueden detectar en la sangre de los donantes ni inactivar en los concentrados plasmáticos.

En cualquier caso, siempre la decisión de utilizar aquellos factores que no aseguren el no contagio de algún agente patógeno, dependerá de la tolerancia al riesgo tanto de los pacientes, siempre que sean bien informados, como del médico que prescriba.

Así, la seguridad frente a los virus conocidos como el VIH (SIDA), VHC (hepatitis C), VHB (hepatitis B) y otros virus con cubierta lipídica está, hoy día, casi asegurada en todos los productos. Ahora bien, se deberá ser extremadamente cauto con los virus que no presentan cubierta lipídica como los parvovirus B19 o el VHA (hepatitis A) y se deberá pensar en la posibilidad de que emerjan otros virus que ahora desconocemos. Pero respecto a la posibilidad de la transmisión por la sangre de la variante en humanos del mal de las vacas locas o variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD), que por otra parte ya se ha demostrado en animales de experimentación, ¿qué hacer?. Hoy por hoy, y hasta que se puedan detectar los agentes causales (priones) en el plasma de los donantes, se deberá evitar la utilización de concentrados derivados del plasma y utilizar productos recombinantes y entre éstos los que contengan una menor cantidad de proteínas contaminantes. La confianza en los factores recombinantes se avala por la experiencia acumulada durante más de 15 años desde que se empezaron a utilizar sin que se haya descrito todavía ningún efecto adverso, ni leve ni grave, hasta la fecha, a diferencia de los factores plasmáticos que ya han provocado miles de muertes por la infección del VIH/VHC, y que causarán todavía, por la hepatitis C, muchas más.

Criterios de selección del concentrado para el tratamiento del paciente hemofílico

■Seguridad respecto a la transmisión de patógenos virales o de otra naturaleza

■Capacidad para desarrollar inhibidores

■Condiciones clínicas analíticas del paciente

■Disponibilidad del producto

■Comodidad de preparación y administración

■Coste

■Marca comercial (laboratorio)

Esta recomendación, y respecto a la vCJD, no se hace de forma gratuita sino en base a las evidencias ya referenciadas de pacientes infectados de la vCJD después de recibir concentrados de hematíes que procedían de un donante infectado por priones, o el caso de lotes de factor VIII plasmático perfundidos a pacientes hemofílicos que se habían preparado con plasmas de donantes infectados. Además, y de forma global y mundial, se acepta que los factores recombinantes son más seguros que los factores plasmáticos.

Vistas las cosas así en el momento actual deberemos optar por un tratamiento quizás más caro a corto plazo —si no tenemos presente los costes indirectos derivados de muertes tempranas, discapacidad de por vida y posibles infecciones virales o por priones— pero mucho más seguro a corto y largo plazo. Por el contrario, si optáramos por un concentrado más económico o con mayor número de prebendas económicas asociadas, deberemos asumir los riesgos, hoy por hoy, impredecibles de las enfermedades emergentes como es la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD). Sirvan como ejemplos los casos de Canadá, Australia, Reino Unido y otros países del entorno europeo en los que prácticamente el 100% de los pacientes hemofílicos son tratados con productos recombinantes. Por supuesto también es de consenso general e internacional que los pacientes previamente no tratados con factores coagulantes deban ser los preferentes en la utilización de los concentrados recombinantes.

No debemos olvidar ni mucho menos el factor VII recombinante para el tratamiento de aquellos pacientes hemofílicos que han desarrollado inhibidores contra los factores VIII o IX, y que actúa a través de la vía extrínseca de la coagulación. De la misma forma podríamos argumentar sobre la mayor seguridad de este producto respecto a los posibles agentes patógenos que se pueden encontrar en plasma, con relación a otros productos que se vienen utilizando para estos pacientes, como los concentrados de complejos de protrombina (PCCs) o de protrombina activada (APCCs-FEIBA).

El factor VII, siempre apostando por la mayor seguridad y eficacia y el menor número de efectos secundarios, claro está, a cambio de un mayor coste del producto, es también por consenso internacional el más indicado para el tratamiento de los episodios hemorrágicos en pacientes hemofílicos con inhibidor

En resumen, si se tiene en cuenta la pureza del factor respecto a la proteína total que se inyecta el paciente en cada dosis, se concluye que tanto la pureza como la seguridad aumentan con los nuevos concentrados mientras que el coste relativo se puede llegar a mantener, paradójicamente, si se estimaran los costes indirectos que se pueden derivar de la utilización de productos menos seguros (el coste de un tratamiento estándar con antirretrovirales puede estar alrededor de los 20000 € por año y por paciente).

Protocolos para el “borrado” de inhibidores. Inducción de inmunotolerancia

La inducción mediante inmunotolerancia es un procedimiento que puede resultar de utilidad para eliminar un inhibidor. Lo inhibidores, que son anticuerpos generados contra los factores y que los inactivan, se desarrollan en más del 30% de los pacientes con Hemofilia A severa y en un 3% en los que padecen Hemofilia B.

De forma habitual se administran factores FVIII o FIX hasta que los niveles de inhibidor no se detectan por el método de Bethesda y se recupera la vida media del factor coagulante en plasma. Los complejos de protrombina y el factor VII se deberán utilizar para resolver o prevenir los episodios de sangrado agudo así como sus complicaciones en el caso de que la inmunotolerancia fracase. A veces se aconseja la administración complementaria de fármacos inmunosupresores y/o plasmaféresis extracorpórea (recambio de toda la sangre del paciente) tras un proceso de inmunoadsorción para reducir los niveles de inhibidor. El éxito de la inducción de inmunotolerancia es del 90% en un periodo de entre 6 y 12 meses para inhibidores contra factor VIII. Este éxito depende de varias variables como el momento del inicio que debe ser lo más precoz posible después de la detección de los inhibidores; la utilización de inmunosupresores, o una baja respuesta del inhibidor por debajo de 5 unidades Bethesda. Los protocolos varían, unos utilizan altas dosis (200 UI/kg/día) de factor VIII derivado de plasma y rico en factor von Willebrand; otros dosis muy bajas (25 IU/kg/día) cuando los niveles de inhibidor son muy bajos. En cualquier caso, es recomendable una vez logrado el “borrado” del inhibidor mantener un tiempo prolongado de profilaxis administrando factor tres veces a la semana.

Los protocolos para “borrar” los inhibidores contra el factor IX son menos exitosos y pueden provocar, además, síndromes severos de anafilaxia o nefróticos. Estos casos se producen cuando el gen defectuoso de factor IX presenta grandes deleciones requiriéndose, además, el tratamiento de los episodios agudos de sangrado con factor VII activado recombinante para evitar una sobre-exposición a factor IX.